Génétique moléculaire humaine (4° Éd.)

Depuis la publication, en 2004, de la séquence complète du génome humain grâce au Projet Génome Humain, de grandes banques de séquences d'ADN sont produites chaque année. De puissants programmes bioinformatiques sont capables de comparer les génomes d'organismes différents. La génétique comparative permet ainsi de comprendre l'évolution du génome humain et celui de nombreux autres organismes modèles, ouvrant la voie à la recherche biomédicale.
De grands projets internationaux ont été mis en place afin de comprendre le fonctionnement de nos gènes : le projet ENCODE vise à créer une encyclopédie des éléments fonctionnels de notre ADN , le projet HapMap étudie les variations génétiques dans la population mondiale, permettant aux chercheurs d'identifier les gènes impliqués dans les maladies. Enfin le développement constant de nouvelles technologies telles que le génotypage à haut débit des SNP ou les micropuces à ADN offre des outils puissants et hautement performants.

La 4^e édition de Génétique moléculaire humaine intègre ces avancées scientifiques et technologiques. Véritable pont entre les manuels de base et la littérature issue de la recherche, l'ouvrage fournit en 21 chapitres le cadre permettant de comprendre ce domaine, depuis les aspects fondamentaux jusqu'aux notions les plus pointues de biologie moléculaire.
Après des chapitres généraux sur la structure et la fonction des acides nucléiques, des chromosomes, la répartition des gènes dans la population, il présente les techniques d'étude et d'analyse des gènes.
Des chapitres très développés et à la pointe des connaissances actuelles portent sur l'épigénétique, les ARN non codants, les cellules souches.
Les principaux organismes modèles utilisés dans les études génétiques et l'étude des maladies humaines sont décrits en détail.
Les traitements des maladies humaines - et les questions d'éthique qui en découlent - sont abordés à travers les tests et analyses génétiques, l'utilisation des cellules souches, la thérapie cellulaire, génique, oligonucléotidique et la médecine personnalisée.
Enfin, un glossaire de plus de 600 définitions et un index de près de 10 000 entrées complètent ce livre exhaustif, actuel et richement illustré.

Chapitre 1 Structure des acides nucléiques et expression des gènes

Chapitre 2 Structure et fonction des chromosomes

Chapitre 3 Étude des gènes à travers les arbres généalogiques et les populations

Chapitre 4 Cellules et communication intercellulaire

Chapitre 5 Principaux aspects du développement

Chapitre 6 Amplification de l’ADN : clonage cellulaire de l’ADN et PCR

Chapitre 7 Hybridation des acides nucléiques : principes et applications

Chapitre 8 Analyse de la structure et de l’expression des gènes et du génome

Chapitre 9 Organisation du génome humain

Chapitre 10 Organismes modèles, génomique comparative et évolution

Chapitre 11 Expression des gènes humains

Chapitre 12 Étude de la fonction des gènes à l’ère post- génomique

Chapitre 13 Variabilité génétique humaine et ses conséquences

Chapitre 14 Cartographie génétique des caractères mendéliens

Chapitre 15 Cartographie des gènes conférant une susceptibilité à des maladies complexes

Chapitre 16 Identification des gènes et des facteurs de susceptibilité des maladies humaines

Chapitre 17 Génétique du cancer

Chapitre 18 Analyse génétique chez les individus

Chapitre 19 Pharmacogénétique, médecine personnalisée et dépistage des populations

Chapitre 20 Manipulations génétiques d’animaux pour modéliser des maladies et analyser la fonction des gènes

Chapitre 21 Approche génétique du traitement des maladies

Glossaire

Index

Le rythme des avancées scientifiques et techniques en génétique humaine ne s’est pas ralenti depuis la parution de notre troisième édition en 2004. Une révision et une réorganisation complète de Génétique Moléculaire Humaine étaient donc nécessaires, et une grande partie du texte a été entièrement réécrite. Alors que seuls quelques-uns des chapitres introductifs de base sont restés identiques à la troisième édition, le but du texte reste le même : fournir un ensemble de principes plutôt qu’une liste de faits, établir un pont entre les manuels basiques et la littérature de la recherche et communiquer notre enthousiasme perpétuel concernant ce domaine de la science qui évolue si rapidement. La séquence de référence complète du génome humain a été publiée en 2004 et nous entrons maintenant dans une ère où de grandes banques de séquences d’ADN seront produites chaque année. La possibilité de séquencer en parallèle des grandes séquences d’ADN transforme déjà complètement notre approche de la génétique. Le séquençage d’une molécule isolée va conduire à une réduction spectaculaire des coûts du séquençage et ouvre la perspective de séquencer un génome humain en quelques heures. Nous pouvons penser que d’énormes quantités de génomes d’organismes ou d’individus auront été séquencées avant la parution de la prochaine édition de ce livre.

Des programmes bioinformatiques puissants sont déjà utilisés pour comparer notre génome à celui d’un nombre croissant d’autres organismes. La génomique comparative nous aide à comprendre les forces qui ont pesé sur l’évolution de notre génome et sur celui de nombreux organismes modèles, si importants pour la recherche et ses différentes applications biomédicale. Ces études ont déjà été extrêmement utiles pour définir les parties les plus conservées et probablement les plus importantes de notre génome. Elles nous aident aussi à identifier les composants de notre génome qui changent le plus vite et ce qui fait que nous sommes uniques. L’analyse des transcriptomes, basée sur les séquences, va devenir une industrie majeure. Ce sera un acteur important dans notre tentative de comprendre le fonctionnement des gènes humains, dans le cadre de grands projets, comme le projet ENCODE, dont le but est de créer une encyclopédie d’éléments ADN de fonction connue. Finalement, l’accumulation de grands ensembles de données sur la fonction des gènes ouvrira la route au développement d’une biologie des systèmes. D’autres projets à grande échelle, comme HapMap, ont exploré l’étendue des variations génétiques dans la population mondiale. Dans les recherches portant sur les maladies, les analyses du génome entier à la recherche de variants du nombre de copies ont permis d’identifier des problèmes affectant de nombreux individus et conduit à la définition de nouveaux syndromes de microdélétions ou de microduplications. Le séquençage de tous les exons (exome) est maintenant sur le point de fournir l’explication de nombreuses maladies rares, récessives. Dans le cancer, les premières séquences de génomes entiers de tumeurs commencent à révéler le paysage de la carcinogenèse avec des détails sans précédents.

En ce qui concerne les maladies complexes et fréquentes, le tableau est moins plaisant. La combinaison de nouvelles connaissances (HapMap) et d’une nouvelle technologie (génotypage à haut débit des SNP) a finalement permis aux chercheurs d’identifier des facteurs de susceptibilité pour les maladies fréquentes, mais il apparaît maintenant que les variants révélés par les études d’association portant sur les génomes entiers n’expliquent qu’une toute petite partie de la susceptibilité globale à la plupart des maladies complexes. Nous restons avec un problème – où se situe la transmission cachée ? La trouverons-nous en recommençant les séquençages à grande échelle, ou se trouve-t-elle dans les effets épigénétiques ?

Tous ces développements ont affecté à la fois la manière de conduire les recherches en génétique et notre conception du génome. Plus que jamais, la génétique consiste à amasser et comparer de grandes quantités de données privées et publiques, pour en extraire des schémas significatifs. Ces données nous ont aussi forcés à revoir certaines idées de base de la génétique humaine. Les humains présentent plus de variations que nous ne le pensions, et les variants en nombre de copies rendent compte de plus de nucléotides variables que de SNP. Nous transcrivons presque tout notre génome, et la vieille image d’un nombre de petits gènes distincts, dispersés dans une mer d’ADN inutile, ne sera bientôt plus soutenable. On sait maintenant que les cellules sont inondées par une variété étonnante d’ARN non codant, dont les fonctions sont inconnues. Peut-être que notre génome est essentiellement une machine à ARN plutôt qu’une machine à protéines.

La quatrième édition de Génétique Moléculaire Humaine a donc été profondément renouvelée pour maintenir sa réputation de mise à jour et continuer à fournir un cadre permettant de comprendre ce domaine si excitant et qui progresse si vite. Les chapitres portant sur l’épigénétique, les ARN non codants et la biologie cellulaire, y compris les cellules souches, ont été très développés. Les principaux modèles animaux utilisés dans les études génétiques ont été décrits avec plus de détails, ainsi que leur utilisation comme modèles dans l’étude des maladies humaines. Les développements les plus récents sur le séquençage et les études de génomique comparative de nouvelle génération ont été inclus. Le texte se termine par une approche des traitements des maladies humaines. Les tests et les analyses génétiques, les cellules souches et les thérapies cellulaires, la médecine personnalisée sont discutés, mais aussi mis en face des problèmes éthiques posés par ces domaines.

Nous voudrions remercier l’équipe de Garland Science qui a entrepris de convertir nos brouillons en un produit fini, Elizabeth Owen, Mary Purton, David Borrowdale et Simon Hills, et nous espérons que les lecteurs apprécieront le travail que cela a représenté. Comme toujours, nous sommes reconnaissants à nos familles respectives pour leur tolérance et leur soutien. 

Tom Strachan est Directeur Scientifique de l’Institut de Génétique Humaine et Professeur de Génétique Moléculaire Humaine, à l’Université de Newcastle (RU) et membre de l’Académie des Sciences Médicales et de la Société Royale d’Edinburgh. Ses premiers intérêts en recherche portaient sur l’évolution des familles de gènes et sur les échanges de séquences entre les locus, en particulier dans le groupe des gènes HLA et de la 21-hydroxylase. En approfondissant son travail sur ce dernier gène, il commença à s’intéresser à la génétique médicale et aux anomalies du développement. Ses recherches les plus récentes ont porté sur le contrôle au cours du développement des régulateurs de la cohésine, Nipb1 et Mau-2.

Andrew Read est Professeur Émérite de Génétique Humaine à l’Université de Manchester (RU) et membre de l’Académie des Sciences Médicales. Il s’est particulièrement intéressé à rendre disponibles les bénéfices des technologies de l’ADN recombinant aux personnes atteintes de problèmes génétiques. Il a créé l’un des premiers laboratoires diagnostiques d’ADN au Royaume-Uni, il y a plus de 20 ans (c’est maintenant l’un des deux Laboratoires Nationaux de Référence en Génétique), et il a été le président fondateur de la Société Britannique de Génétique Humaine, la principale association dans ce domaine. Ses recherches personnelles portent sur la pathologie moléculaire de différents syndromes héréditaires, en particulier la surdité héréditaire.

Tom Strachan et Andrew Read ont reçu le Prix pour l’Éducation de la Société Européenne de Génétique Humaine en 2007.